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研究簡(jiǎn)史

1980年，一位科學(xué)家完成一個(gè)精巧設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)一氧化氮，并據(jù)此發(fā)表了一篇論文。這不是一件多么重大的事情，但對(duì)于一氧化氮來(lái)說(shuō)卻是個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，雖然這一年科學(xué)界并不知道那種特別的物質(zhì)就是一氧化氮。

這位美國(guó)藥理學(xué)家的名字叫做羅伯特·F。佛契哥特，他在著名的《自然》（Nature）雜志上發(fā)表論文，指出乙酰膽堿（ACh）的舒張血管作用依賴于血管內(nèi)皮釋放的某種可擴(kuò)散物質(zhì)。隨后他們又發(fā)現(xiàn)緩激肽（BK）等多種物質(zhì)擴(kuò)張血管的作用也是遵循類似的機(jī)理，并將該物質(zhì)命名為血管內(nèi)皮舒張因子（EDRF）。

佛契哥特發(fā)現(xiàn)有一種物質(zhì)可以舒張血管，這并不是他的獨(dú)到之處，早在19世紀(jì)70年代一氧化氮，人們就發(fā)現(xiàn)有機(jī)硝酸酯對(duì)缺血性心臟病有良好的治療作用，但當(dāng)時(shí)并不了解其作用機(jī)理。19世紀(jì)末，在諾貝爾以研制高性能炸藥（TNT）聞名和發(fā)跡的同時(shí)，人們驚奇地發(fā)現(xiàn)，用于治療缺血性心臟病的硝酸甘油（GTN）竟是高性能炸藥的主要活性成分，人們對(duì)此困惑不已。

既然這種舒張血管的發(fā)現(xiàn)并不特別，那么佛契哥特的論文為什么會(huì)引起科學(xué)界的關(guān)注呢？原因就在于他用精巧設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)證明了這種物質(zhì)的存在。

表面上看來(lái)，佛契哥特的研究與一氧化氮并無(wú)直接關(guān)聯(lián)，而是關(guān)于乙酰膽堿等血管活性物質(zhì)的作用機(jī)理。1953年他發(fā)表了首篇關(guān)于乙酰膽堿和組胺致兔離體血管條收縮的論文，這與當(dāng)時(shí)公認(rèn)的對(duì)整體動(dòng)物靜注乙酰膽堿或組胺會(huì)引起血管舒張的觀點(diǎn)恰恰相反。但他堅(jiān)持自己的實(shí)驗(yàn)重復(fù)性良好，且觀察無(wú)誤，并在1955年發(fā)表的《血管平滑肌藥理學(xué)》綜述中提出假設(shè)，認(rèn)為猶如腎上腺素能有α和β兩種受體，血管平滑肌上也同時(shí)含有運(yùn)動(dòng)性和抑制性兩種膽堿能受體——這一結(jié)論是錯(cuò)誤的有毒氣體報(bào)警器，然而在當(dāng)時(shí)這一觀點(diǎn)一直被當(dāng)做權(quán)威而被認(rèn)可。

接下來(lái)的問(wèn)題是，為什么刺激內(nèi)皮細(xì)胞可引起血管平滑肌舒張？這次似乎是單刀直入，他們首先想到的是血管內(nèi)皮細(xì)胞受刺激后會(huì)釋放某種物質(zhì)，該種物質(zhì)擴(kuò)散至平滑肌并導(dǎo)致其收縮。佛契哥特像是受到某種特殊的啟示，他回憶道：“那天早晨我剛醒來(lái)，一個(gè)漂亮的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)突然闖入我的腦海。于是我來(lái)到實(shí)驗(yàn)室，立即按照這一方案進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。”實(shí)驗(yàn)結(jié)果被撰寫成論文發(fā)表于1980年的《自然》雜志上，論文的名字是《內(nèi)皮細(xì)胞是乙酰膽堿誘發(fā)動(dòng)脈平滑肌舒張的必需因素》。

值得一提的是，在《自然》雜志上的這篇文章當(dāng)時(shí)還沒(méi)有明確提出內(nèi)皮舒張因子，直到1982年，他們發(fā)表于《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(PNAS)上的關(guān)于緩激肽內(nèi)皮依賴性舒張血管作用的論文中，才正式提出內(nèi)皮舒張因子這一名詞。

這篇論文在學(xué)術(shù)界引起了廣泛關(guān)注一氧化碳報(bào)警器，吸引了包括加州大學(xué)洛杉磯分校的伊格納羅(LouisJ.Ignarro)教授在內(nèi)的許多科學(xué)工作者從事有關(guān)內(nèi)皮舒張因子的研究。內(nèi)皮舒張因子是一種不穩(wěn)定的化合物，能被血紅蛋白及超氧陰離子自由基滅活。長(zhǎng)期研究亞硝基化合物的藥理作用的伊格納羅與佛契哥特合作，針對(duì)內(nèi)皮舒張因子的藥理作用以及化學(xué)本質(zhì)進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮舒張因子與一氧化氮及許多亞硝基化合物一樣能夠激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（SolubleGuanylateCyclase一氧化氮，sET），一氧化氮主要通過(guò)環(huán)磷鳥苷（cGMP）途徑擴(kuò)張血管。

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