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Near-Infrared Light-Responsive Nitric Oxide Delivery Platform for Enhanced Radioimmunotherapy

Xuanfang Zhou, ZhouqiMeng*, Jialin She, Yaojia Zhang, Xuan Yi, Hailin Zhou, Jing Zhong, ZilianETong, Xiao Han, Muchao Chen, Qin Fan, kai yang,Chao Wang*Nano?ETro Lett.(2020) 12:100

本文亮點

1.合成的基于硫化銀的近紅外響應的多功能癌癥治療體系實現一氧化氮控制釋放。2.利用硫化銀光熱效應，實現了一氧化氮在腫瘤部位釋放，同時借助一氧化氮帶來的放療曾敏和免疫增強效應，實現了對腫瘤的高效放療-免疫治療聯合治療。3.該體系能夠通過使用不同的載體蛋白實現更廣或更加特異性的應用。研究背景

癌癥的放療增敏能夠有效減少射線帶來的毒副作用，為了緩解腫瘤乏氧導致的放療抑制，引入氧氣、一氧化氮等氣體來增敏放療，這一過程的實現依賴于乏氧環境的改善和有效的一氧化氮遞送。與此同時，腫瘤免疫治療給患者帶來巨大的希望，然而臨床只有少部分患者可以受益，如何增強腫瘤免疫治療響應率也是臨床面臨的挑戰之一。本課題設計了一種近紅外光熱控釋一氧化氮的體系，遞送一氧化氮到達腫瘤部位，同時借助一氧化氮帶來的放療和免疫雙重增強效應一氧化氮含量，實現了對腫瘤的高效放療-免疫治療聯合治療，有效抑制腫瘤生長。此外，該納米顆粒使用蛋白質作為載體，能夠通過改變蛋白質的種類得到更加特異性的多效增強放療-免疫治療體系。內容簡介

蘇州大學功能納米與軟物質研究院汪超教授團隊開發了一種基于蛋白質的近紅外光激發的放療-免疫治療增敏體系。腫瘤的傳統治療方法中放療扮演著重要的角色，癌癥的放療增敏能夠有效減少射線帶來的毒副作用，一氧化氮等氣體類放療增敏劑被用于放療曾敏。與此同時，一氧化氮和放療也能激活腫瘤免疫，從而增效如免疫檢查點阻斷療法等腫瘤免疫治療。我們希望將兩者結合起來，并通過一氧化氮這一對兩者都有增益的介質，實現更強效的腫瘤抑制。

這一體系選取了蛋白質這一生物相容性極好、來源廣泛、又具有特異性的物質作為載體，通過對蛋白質表面基團的修飾，引入一氧化氮供體基團(-SNO)該基團具有熱響應性及光響應性，高溫時會釋放一氧化氮。為了提高一氧化氮釋放效率，采用生物礦化的方法在蛋白質空腔中合成硫化銀量子點，利用硫化銀量子點的光熱性能，釋放一氧化氮。

該納米顆粒通過被動靶向富集到腫瘤部位煤氣報警器，808 nm波長激光照射引起光熱從而導致一氧化氮的釋放，進一步的，一氧化氮增強放療的效果一氧化氮含量，成功消除NOD小鼠皮下4T1腫瘤。隨后甲醇檢測儀，我們使用模式抗原OVA作為載體，合成的Ag2S@OVA-SNO納米顆粒能夠有效增強小鼠的抗腫瘤免疫反應。該體系能夠實現一氧化氮的有效控釋，增敏腫瘤放療-免疫治療，并通過改變蛋白質載體，實現特異性的免疫增強。

圖文導讀

IAg2S@BSA-SNO納米顆粒的合成與基本表征

首先，采用生物礦化的方法合成Ag2S@BSA納米顆粒，參考Yang等人的工作選取55℃下合成的Ag2S@BSA進行下一步的制備。使用Traut’s reagent將蛋白進行巰基化修飾，再與亞硝基叔丁酯進一步反應引入-SNO功能基團，作為一氧化氮供體。對合成過程中的每一步產物進行基本表征，最終產物的粒徑主要分布在50 nm左右，該體系在近紅外波段有較平穩的吸收。

圖1.a)Ag2S@BSA-SNO的合成示意圖；b，c)Ag2S@BSA和Ag2S@BSA-SNO的TEM圖及溶液照片；d)Ag2S@BSA-SNO合成過程中中間產物及最終產物的粒徑分布；e)含有Ag2S的三種納米顆粒均有一致的紫外-可見光吸收圖譜；f)Ag2S@BSA-SNO納米顆粒的元素分布。

IIAg2S@BSA-SNO納米顆粒的性能測試及體外實驗

首先測試了Ag2S@BSA-SNO的光熱轉換情況，與文獻報道一致，含有Ag2S的納米顆粒在808 nm波長激光照射下升溫，其溫度變化隨著濃度的升高而增加，并具有一定的光熱穩定性。此外，該光熱材料還具有光聲信號，在730 nm波長下具有與濃度相關的廣生信號強度變化，可用于活體內材料富集的監測。不同溫度下的一氧化氮釋放和光熱控釋的一氧化氮釋放情況也通過試劑盒進行了檢測，37℃下該體系尚能保持穩定，但是該納米顆粒能夠在激光引發的光熱作用下有效釋放一氧化氮。細胞克隆實驗結果證明了一氧化氮的釋放能夠增敏放療，大大降低腫瘤細胞的存活率。通過DNA染色實驗，證明了該過程大概率由NO阻礙 DNA損傷修復引起。

圖2. 材料的特性表征。a)808 nm波長激光照射下Ag2S@BSA-SNO溶液和PBS溶液的紅外熱成像；b)不同濃度的Ag2S@BSA-SNO溶液在相同功率的808 nm波長激光照射下的溫度變化曲線；c)不同濃度的Ag2S@BSA-SNO溶液的紫外-可見光吸收圖譜；d)多次激光開/關循環引起的Ag2S@BSA-SNO溶液溫度變化曲線；e，f)Ag2S@BSA-SNO的光聲信號及其與濃度的關系；g)不同溫度下一氧化氮的釋放情況；h)多次激光刺激引起NO的階段性釋放；i)細胞克隆統計結果，圖例同圖j；j，k)DNA損傷染色實驗的定量及定性數據。

IIIAg2S@BSA-SNO體系的體內富集、升溫和抗腫瘤療效

根據該體系具有光聲信號的性質，采用光聲活體成像的方式監測了荷瘤小鼠經尾靜脈注射Ag2S@BSA-SNO后腫瘤部位的信號變化，通過與空白組的對比，確定該材料在4 h左右富集在腫瘤部位并有較長時間的滯留。富集有Ag2S@BSA-SNO的腫瘤在808 nm激光器的照射下能夠有效升溫，達到NO釋放的溫度條件。確定材料的富集和活體內升溫情況后，對皮下接種4T1腫瘤的NOD鼠進行治療，結果表明，實驗組有效消滅了腫瘤并得到60%的長期存活率，與對照組有明顯差異，治療期間小鼠體重平穩，說明治療過程對小鼠健康影響較小。

圖3.材料的富集和活體上腫瘤的放療增敏。a，b)腫瘤內的光聲信號圖及強度變化曲線；c，d)808 nm激光器照射尾靜脈注射不同材料后的腫瘤部位，得到的紅外熱成像圖及溫度變化曲線；e，f，g)腫瘤治療實驗中腫瘤生長曲線，存活率統計及體重變化；h)不同組別處理后未完全消失的腫瘤部位切片HE染色圖。

IVAg2S@OVA-SNO體系的腫瘤放療-免疫治療聯合治療

將原Ag2S@BSA-SNO體系中BSA更換為模式抗原OVA，成功合成Ag2S@OVA-SNO納米顆粒，對小鼠B16-OVA腫瘤模型進行治療，并評價其抗腫瘤免疫學相關指標，NO的有效釋放確實增強了免疫治療效果，增加了腫瘤部位CTLs的浸潤，促進巨噬細胞向M1型極化，血清中IFN-γ的含量增加，體現了該體系在腫瘤特異性免疫治療中的潛力。

圖4.Ag2S@OVA-SNO的增強腫瘤放療-免疫治療聯合治療的療效及評價。a)單只小鼠腫瘤生長曲線；b)不同組別的小鼠腫瘤生長曲線統計圖；c)小鼠存活率統計；d)小鼠體重記錄；e)腫瘤部位切片，染色CD8+ T細胞，聯合治療組的CD8+信號明顯高于對照組；f，g)不同組別小鼠腫瘤組織中CTLs的典型流式圖及統計圖；h)不同組別小鼠血清中IFN-γ水平；i，j)流式分析腫瘤部位巨噬細胞分型。

作者簡介

孟周琪博士后(2017-2019)

本文通訊作者

蘇州大學功能納米與軟物質研究院

▍主要研究領域刺激響應性高分子水凝膠材料在腫瘤免疫治療中的應用，生物納米材料在腦部疾病治療中的應用。▍主要研究成果在Nat.Commun.、Adv. Mater.、NanoLett.等多個高影響力雜志上以第一作者發表多篇研究成果，獲得授權多項中國發明專利，博士后期間獲得國家自然科學基金青年基金項目。

汪超教授

本文通訊作者

蘇州大學功能納米與軟物質研究院

▍主要研究領域生物材料一氧化氮含量，免疫工程，腫瘤免疫治療。▍主要研究成果主要在生物材與免疫工程領域開展研究工作，共發表SCI論文90多篇，其中第一/通訊作者論文35篇，發表于Sci. Transl. Med., Nat. Biomed. Eng., Sci. adv., Adv. Mater., Adv. Funct. Mater., Nano Lett., ACS Nano, Biomaterials等知名期刊，H因子54。連續兩年(2018-2019)入選科睿唯安“全球高被引科學家”名錄(材料科學)、入選江蘇省特聘教授 (2018)、江蘇省雙創人才 (2019)等。▍課題組主頁：撰稿：原文作者

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